Duff nacque il 5 Febbraio 1962 a Seattle con il nome di Michael McKagan. Ultimo di otto fratelli, Duff prese lezioni di basso dal fratello Bruce ma non fu questo il suo unico strumento visto che suonò anche chitarra e batteria. Cosa che dimostra in "The Spaghetti Incident?" dove suona di tutto in "You Can't Put Your Arms Around a Memory", cover di un pezzo di Johnny Tunders da sempre idolo incontrastato di Duff.Egli ha sempre dichiarato di aver suonato in circa 30 bands ai tempi di Seattle, per lo più punk, come Ten Minute Warning e The Fartz.Duff decise di andarsene da Seattle a 20 anni quando capì che da quelle parti non avrebbe potuto avere molte opportunità dal punto di vista musicale e scelse Seattle perchè lì viveva già uno dei suoi fratelli, Matthew che suonava nei Suicide Horns, gruppo che collaborò spesso anche con i Guns N' Roses.Una volta a Seattle Duff scelse di concentrarsi soprattutto sul basso poichè sapeva che a L.A. c'erano già molti chitarristi di buon livello e i bassisti invece scarseggiavano.Lesse su un giornale che una band cercava un bassista e decise di chiamare. Quella band erano i Road Crew, gruppo di Slash e Steven Adler che decisero di prenderlo fino a quando Duff li lasciò per unirsi ai Guns N' Roses. Dopo poco tempo dall'arrivo di Duff, il chitarrista e il batterista (Tracii Guns e Rob Gardner) se ne andarono e Duff suggerì ai suoi nuovi compagni di provare Slash e Steven. Axl ed Izzy accettarono e qui nacque la storia dei Guns N' Roses.Nel 1993 Duff rilasciò il suo primo album solista, "Believe in me". Tre anni dopo, nel '96, lasciò definitivamente i Guns N' Roses per unirsi ai Neurotic Outsiders, gruppo formato da vecchie glorie quali il bassista dei Duran Duran, John Taylor e Steve Jones dei Sex Pistols oltre al suo compagno nei Guns N' Roses, Matt Sorum. In questo gruppo Duff non suona più il basso, vista la presenza di Taylor, ma la chitarra. Il gruppo pubblicò un solo album intitolato proprio "Neurotic Outsiders" e poi si scioglierà.Duff rientrò poi anche in una delle bands in cui era stato ai tempi di Seattle, i Ten minute warning, che rilasciò un album omonimo nel '98. Dopo dichè Duff si unì ai Loaded, gruppo che, dopo aver rilasciato un album live nel '99, intitolato "Episode 1999: Live" ha rilasciato l'album "Beautiful Disease" nel 2001 ma con un cambiamento totale di lineup (l'unico rimasto dal primo album è proprio Duff). Nel 2000 Duff ha pubblicato un altro album con il gruppo Mad for the Racket di cui facevano parte Brian James (ex Damned), Wayne Kramer (ex MC5), Stewart Copeland (ex Blondie) e Clem Burke (ex Police). Il titolo di quest'album è "The Racketeers". Duff ha inoltre collaborato a due album solisti di Izzy Stradlin, suo compagno nei Guns N' Roses, "117°" e "Ride On".Duff, noto per i suoi eccessi nell'uso di droghe e soprattutto di alcolici (Duff a proposito disse che negli ultimi tempi non riusciva neanchea ad alzarsi se non aveva un drink pronto vicino al letto), non beve da ben sette anni da quando, nel 1994, il suo pancreas non resse più questi eccessi e McKagan fu ricoverato a Seattle, ad un passo dalla morte. Duff ricorda "il dottore mi disse 'vai a bere qualcosa e morirai, anche solo una birra'. A quel punto ho capito che era ora di smettere davvero".Duff è stato sposato tre volte. La prima con Mandy Brixx (dall'88 all'1 Aprile '90), la seconda con Linda Johnson (dal '93 al '96) ed ora, dall'Agosto '99 è sposato con Susan Holmes (modella e stilista di costumi da bagno per donne) con la quale ha avuto due figlie: Grace, che ha ricevuto il nome da un famoso album di Jeff Buckley e Mae Marie.Attulamente Duff suona il basso nei Velvet Revolver.